“對(duì)胰島素患者來(lái)說(shuō)，換藥存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。”

　　2018年至今，醫(yī)藥行業(yè)藥品、高值醫(yī)用耗材等領(lǐng)域完成了3輪“4+7城市帶量采購(gòu)”。隨著今年第三輪最晚執(zhí)行集采結(jié)果的廣東于11月30日落地集采，第四輪集采很快也將到來(lái)。

　　已進(jìn)行的三批集采共涉及112個(gè)品種，其中藥品類均為通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的化藥，國(guó)家組織藥品集采藥品范圍還將擴(kuò)大。今年7月，國(guó)家醫(yī)保局透露將對(duì)生物制品（含胰島素）、中成藥實(shí)施帶量采購(gòu)。今年10月，國(guó)家醫(yī)保局在對(duì)“對(duì)十三屆全國(guó)人大三次會(huì)議第6450號(hào)建議的答復(fù)”中明確指出，在考慮生物類似藥的相似性、企業(yè)產(chǎn)能和供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性、具體產(chǎn)品的臨床可替代性等因素的基礎(chǔ)上，將適時(shí)開展集中帶量采購(gòu)。

　　總之，國(guó)家醫(yī)保局已意向?qū)⒎菍＠幤反笠?guī)模納入集采。國(guó)家組織藥品集采的初衷之一是把原研藥價(jià)格降下來(lái)，讓創(chuàng)新藥能夠進(jìn)入醫(yī)保，以提高創(chuàng)新藥的可及性。這一方面減輕醫(yī)保負(fù)擔(dān)，一方面惠及更多患者。其中，結(jié)合醫(yī)保局口徑，生物藥品類是當(dāng)前與今后集采的焦點(diǎn)之一。根據(jù)業(yè)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，生物藥的集采評(píng)定往往比化藥更加復(fù)雜，因此也需滿足一些可保證用藥質(zhì)量的前提。

　　從胰島素看生物制品供應(yīng)變化與患者等效可及的關(guān)系

　　以集采預(yù)期較高的胰島素為例，此前阿卡波糖、二甲雙胍等基礎(chǔ)降糖藥已執(zhí)行集采。國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院的胰島素市場(chǎng)中，2019年三代胰島素累計(jì)市場(chǎng)份額占到82.69%，第二代胰島素市場(chǎng)份額占17.31%。國(guó)內(nèi)無(wú)論是二代、三代胰島素市場(chǎng)，都由外資企業(yè)主導(dǎo)。國(guó)內(nèi)第三代胰島素廠商中，外資諾和諾德、賽諾菲、禮來(lái)市場(chǎng)份額超80%。

　　生物藥無(wú)法像化藥一樣完成一致性評(píng)價(jià)。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，目前無(wú)法論證非原研胰島素可對(duì)原研胰島素形成等效替代。業(yè)內(nèi)專家曾指出，胰島素很難完全精確地被模仿，并且生產(chǎn)過(guò)程中任何細(xì)微的變化，均可能改變藥物的純度和雜質(zhì)，從而影響藥物的療效及安全性。原研胰島素上市多年，工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定，且經(jīng)過(guò)廣泛臨床應(yīng)用，在療效和安全性方面都積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。這是非原研胰島素所不具備、也無(wú)法比擬的。

　　另外，糖尿病是慢性病，在確定了治療方案后，如果改變用藥，仍需要考慮藥物的療效和安全性。具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的專家曾指出，藥物轉(zhuǎn)換目前對(duì)于非原研生物制品的免疫原性經(jīng)驗(yàn)比較有限，因此藥物互換存在一定潛在風(fēng)險(xiǎn)。換用另一種類型或品牌（如規(guī)格或生產(chǎn)商）的胰島素制劑的過(guò)程，必須在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控下進(jìn)行。

　　國(guó)內(nèi)胰島素的市場(chǎng)格局目前三巨頭領(lǐng)跑，終端市場(chǎng)的變化仍然受制于供應(yīng)增速。這是由于相比于化藥合成過(guò)程，生物藥從實(shí)驗(yàn)室化合物變成成分穩(wěn)定的原料藥產(chǎn)品的工藝復(fù)雜許多。胰島素又是生產(chǎn)與反應(yīng)過(guò)程有高門檻的生物制品。一個(gè)成熟的胰島素生產(chǎn)企業(yè)新廠建立，自廠房開始建設(shè)至獲得第一張GMP證一共耗時(shí)5年；一家具有胰島素全球生產(chǎn)供應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的原研企業(yè)于2014年開始通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移路徑從進(jìn)口轉(zhuǎn)為國(guó)內(nèi)灌裝（包括胰島素配液、灌裝，檢測(cè)直到包裝的全套生產(chǎn)線）一共耗時(shí)6年，投資超過(guò)20億人民幣。

　　這將意味著，若胰島素廠家供方變成進(jìn)入集采的企業(yè)，其產(chǎn)能擴(kuò)增速度、相應(yīng)的物流設(shè)施等面臨一定考驗(yàn)，這進(jìn)而會(huì)關(guān)系到終端患者的使用。

　　生物類似藥可替代性尚需真實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)積累

　　生物制品中，市場(chǎng)預(yù)計(jì)生物類似藥也很快也會(huì)被納入集采范圍。從2015年起，從FDA獲批的生物類似藥超過(guò)20種。歐盟起步更早，目前于EMA獲批的生物類似藥超過(guò)50款。但我國(guó)生物類似藥發(fā)展晚于歐美，至今只有8款產(chǎn)品在國(guó)家藥監(jiān)局獲批上市，分別為信達(dá)生物、百奧泰(行情688177,診股)和海正藥業(yè)(行情600267,診股)三家企業(yè)的阿達(dá)木單抗、復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物兩家的利妥昔單抗，以及信達(dá)生物、齊魯制藥兩家的貝伐珠單抗。今年4月，國(guó)家藥品審評(píng)中心連續(xù)下發(fā)了5個(gè)單品種生物類似藥臨床指導(dǎo)原則的征求意見稿。

　　不過(guò)生物類似藥與其對(duì)應(yīng)原研藥的相似性目前還難以保證。與化藥的仿制不同，生物類似藥與原研藥品不僅并非完全相同，其臨床證據(jù)也不可互用借鑒及通用。有臨床實(shí)例就顯示，原研甘精胰島素的療效和安全性已被廣泛證實(shí)，但甘精胰島素生物類似藥并非同樣適用相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，其療效和安全性仍有待通過(guò)更多的研究來(lái)加以證明。

　　此外，同樣會(huì)影響胰島素生物類似藥安全性和療效的問(wèn)題還有生產(chǎn)工藝、免疫原性等。而這些因素在2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中都有強(qiáng)調(diào)。

　　對(duì)于以上可替代性，生物類似藥上市時(shí)間較短，尚需長(zhǎng)期的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)積累，反復(fù)追蹤驗(yàn)證，才能達(dá)到臨床安全使用的目的。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，臨床研究判斷中，生物類似藥與原研藥研究終點(diǎn)不同，原研藥多采用OS、PFS等作為臨床研究終點(diǎn)，生物類似藥多采用ORR。但OS又是學(xué)術(shù)界公認(rèn)的判斷腫瘤藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，而ORR僅為替代終點(diǎn)，這意味著生物類似藥的臨床數(shù)據(jù)有限，更需要真實(shí)世界的數(shù)據(jù)積累。

　　美國(guó)國(guó)會(huì)2019年通過(guò)的FDA的《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》指出，生產(chǎn)商必須證明其產(chǎn)品與FDA批準(zhǔn)的參比制劑相比具有生物類似性或可替代性，而不是僅獨(dú)立地證明安全性和有效性。

　　除美國(guó)外，其他國(guó)家目前暫無(wú)生物類似藥“可替代性”的審評(píng)設(shè)定，不過(guò)歐盟就“生物類似藥是否可以自行替代原研藥”擬定了規(guī)則。2005年，歐盟正式施行了全球首個(gè)用于生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)的《生物類似藥指南（草案）》。根據(jù)指南，各成員國(guó)自行決定生物類似藥和參照要之間的交換或替代。直到目前，歐盟沒(méi)有明確提出生物類似藥的“可互換性” 的概念，但是多個(gè)國(guó)家，如英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利等，都明令禁止藥劑師對(duì)生物類似藥進(jìn)行直接替換。

　　確保患者用藥穩(wěn)定安全需多方平衡

　　整體上說(shuō)，我國(guó)大分子生物藥的市場(chǎng)規(guī)模在快速擴(kuò)大的階段，一方面體現(xiàn)在監(jiān)管法規(guī)的一步步完善。在創(chuàng)新藥成熟市場(chǎng)美國(guó)，F(xiàn)DA既為生物制品創(chuàng)造了一個(gè)簡(jiǎn)化的審批途徑，使生物類似藥或可替代產(chǎn)品生產(chǎn)者可以簡(jiǎn)化昂貴、耗時(shí)的臨床試驗(yàn)，這樣為患者提供不同層次的治療選擇，增加治愈的可能性。但同時(shí)為了鼓勵(lì)原研產(chǎn)品的創(chuàng)新，F(xiàn)DA也通過(guò)了一些保護(hù)措施，如在參比制劑首次獲得許可之日起12年內(nèi)，F(xiàn)DA不予批準(zhǔn)生物類似藥或可替代產(chǎn)品的申請(qǐng)等。

　　另一方面，它還反映出生物制品產(chǎn)能與歐美的差距，以及產(chǎn)能需要隨銷量和臨床滲透率提升而高速增長(zhǎng)。據(jù)Rader and Langer數(shù)據(jù)，2018年，中國(guó)生物制品產(chǎn)能868.186升，僅為北美市場(chǎng)的14.39%，以及歐洲市場(chǎng)的15.76%。同期，北美、歐洲市場(chǎng)生物制品在全球產(chǎn)能的占比分別為36.1%和32.9%，中國(guó)占比5.2%，因此無(wú)法滿足未來(lái)中國(guó)市場(chǎng)更高的需求。尤其在集采后，部分企業(yè)產(chǎn)能需要迅速爬坡。

　　例如，2019年5月在復(fù)宏漢霖利妥昔單抗生物類似藥“漢利康”剛剛上市后，與其原研“美羅華”相比價(jià)差不多，也進(jìn)入了多地醫(yī)保目錄，市場(chǎng)銷售較好，但也面臨了供不應(yīng)求的局面。復(fù)宏漢霖今年計(jì)劃將500L的一次性生物反應(yīng)器生產(chǎn)基地?cái)U(kuò)張成為2000L的產(chǎn)能。

　　因此，在患者與臨床角度，在與原研品療效相似但存在差別的非原研生物制品方面，我們需要給予更多的時(shí)間去積累真實(shí)世界實(shí)例數(shù)據(jù)，對(duì)安全性、換藥可行性等加以驗(yàn)證。在商業(yè)角度，對(duì)原研產(chǎn)品的保護(hù)將能繼續(xù)鼓勵(lì)企業(yè)積極向原研研發(fā)上投入，并且，謹(jǐn)慎平衡或減緩供需局面的波動(dòng)也將最終為患者提供持續(xù)高效的醫(yī)療服務(wù)。